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Physiopathologie de l'athérosclérose - Mécanismes et prévention de l'athérothrombose.

Auteur : Dr. Jérôme LÉONI, sous la direction du Professeur Edwige DAUBROSSE.

Université de Franche-Comté - UFR de Pharmacie - Besançon - France.

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PARTIE 1 - L'athérosclérose :

CHAPITRE 2 - Structure de la paroi vasculaire :

2.1  Structure de l'artère normale : Les artères répondent toutes à un modèle commun d'organisation [29, 70]. Leur paroi est constituée de trois tuniques qui, de l'intérieur vers l'extérieur, sont  : l'intima, la media et l'adventice (Fig. 2.1).



Figure 2.1 : Structure de la paroi artérielle [108, 61]

2.1.1  Intima : C'est la tunique la plus interne et la plus fine ; c'est à ce niveau que se développe l'athérosclérose. Elle est constituée  :

  • d'une couche unique de cellules endothéliales, imbriquées les unes dans les autres et formant une couverture étanche ; cet endothélium possède différentes propriétés (Fig. 2.2) [25]  :

    • des activités métaboliques  : synthèse de substances vasoactives (EDRF, endothéline), conversion de l'angiotensine ;

    • thromborésistance  : synthèse de prostaglandine I2, antithrombine III, a2-Macroglobuline, activateur tissulaire du plasminogène ;

    • fonction immunitaire  : synthèse d'IL-1.

  • d'une couche de tissu conjonctif fibro-élastique ;

  • d'une lame de fibre élastique constituée d'élastine, la limitante élastique interne (absente dans de nombreux vaisseaux).

  • Parfois, on observe un épaississement de la zone sous-intimale formant un coussinet intimal , constitué de cellules musculaires lisses et de macrophages [111]. Ces épaississements sont observés dès la vie foetale ; leur nombre augmente avec l'âge.

La couche sous-endothéliale de tissu conjonctif - où se forme la plaque d'athérome - contient des fibres de collagène, quelques fibres élastiques, des fibres musculaires lisses et des fibroblastes qui produisent des protéoglycannes, des glycosaminoglycannes - en particulier des héparane-sulfates, du glycogène, de l'élastine et de la laminine ; elle renferme également un grand nombre de cellules du système immunitaire [78]. Il faut également noter que les héparanne-sulfates sont aussi produits par les cellules endothéliales [88]


Figure 2.2 : Résumé des diverses propriétés des cellules endothéliales. A1  : Angiotensine 1 ; A2  : Angiotensine 2 ; ECA  : Enzyme de Conversion de l'Angiotensine ; SVA  : Substances Vaso-Actives ; CE  : Cellule Endothéliale ; EDRF  : Endothelial Derived Relaxing Factor ; PGI2  : Prostaglandine I2 (Prostacycline) ; AT-III  : Antithrombine III ; a2M  : a2-Macroglobuline ; tPA  : Activateur tissulaire du Plasminogène ; IL-1  : Interleukine 1 ; CML  : Cellules Musculaires Lisses ; HLA-D  : Antigènes de classe II du complexe majeur d'histocompatibilité ; Lympho  : Lymphocyte ; mb  : membrane basale ; coll  : collagène ; PG  : Protéoglycannes [25].


2.1.2  Media : C'est la tunique moyenne ; elle est la plus épaisse. C'est le constituant principal de l'artère. Elle est constituée  :

  • essentiellement de cellules musculaires lisses, empilées de façon concentrique en couches appelées unités lamellaires. Le nombre de ces couches varie suivant le type d'artère  : d'une couche, pour les artérioles, à plusieurs couches, pour les artères élastiques.

    Chaque unité lamellaire est composée de cellules musculaires lisses entourées d'une matrice extra-cellulaire constituée des protéines fibreuses et élastiques (collagène et élastine) et de muco-polysaccharides.

    Hormis dans l'aorte thoracique, la media est avasculaire, sauf dans sa partie externe qui reçoit l'irrigation des vasa vasorum de l'adventice.

  • Une lame d'élastine, la limitante élastique externe, sépare la media de l'adventice. Cette limitante n'est toutefois rencontrée que dans les vaisseaux de fort calibre.


2.1.3  Adventice : C'est la tunique externe. Elle est constituée  :

  • d'un tissu conjonctif peu organisé, riche en collagène et en fibres élastiques, et contenant des fibroblastes et des adipocytes ;

  • d'une enveloppe qui assure l'ancrage des artères aux structures avoisinantes.

  • Elle est irriguée par des vasa vasorum qui ont un rôle nourricier pour l'adventice elle-même et pour la partie externe de la media.

  • Un réseau de nerfs vasomoteurs non myélinisés rejoint les fibres musculaires lisses de la media.

  • Elle est aussi parfois parcourue par des fibres musculaires lisses longitudinales.


2.1.4  Particularités selon le calibre :

  1. Artérioles  : Elles sont uniquement constituées d'un endothélium et d'une limitante élastique interne.

  2. Petites et moyennes artères  : Elles sont de type musculaire  : les fibres musculaires lisses prédominent.

  3. Grandes artères  : Elles sont de type élastique, riches en élastine.


2.2  Vieillissement de l'artère :

De tout le système cardiovasculaire, le compartiment artériel est celui qui supporte les modifications les plus importantes au cours du vieillissement [8].

Il est important de noter la différence entre ce vieillissement physiologique et les différentes maladies de l'arbre artériel liées à l'âge, en particulier l'athérosclérose [8]. Alors que le vieillissement - même si son importance varie selon la localisation sur l'arbre artériel - est un phénomène diffus, l'athérosclérose est une affection localisée. Par contre, l'artériosclérose, qui est elle aussi un phénomène diffus, peut être assimilée à une forme extrême de vieillissement artériel.


2.2.1  Modifications morphologiques :

Ce phénomène de vieillissement apparaît précocément au niveau des artères coronaires (vers 5 ans) et plus tardivement au niveau de l'aorte (vers 18 ans) ; il est plus marqué à certains endroits de l'arbre vasculaire de géométrie variable  : bifurcations, courbures et embranchements [29].

De plus, le vieillissement artériel affecte différemment les artères suivant le type de vaisseau   :

  • Les grosses artères de type élastique voient leur diamètre interne et externe augmenter de façon importante, ainsi que leur longueur ; il en résulte l'apparition de tortuosités artérielles [8].

  • Les petites artères de type musculaire voient leur diamètre externe peu modifié, alors que leur diamètre interne diminue, du fait de l'épaississement intimal [8].

L'étude de VIRMANI et al. [119] décrit les variations de morphologie de l'aorte humaine en fonction de l'âge. Cette étude montre que la circonférence aortique augmente avec l'âge, quelle que soit la section de l'aorte considérée  : crosse de l'aorte, aorte thoracique descendante, aorte abdominale haute (suprarénale) et basse (au dessus de la bifurcation aortique). L'épaississement intimal progresse lui aussi avec l'âge, mais est surtout marqué au niveau de l'aorte abdominale.

Le vieillissement des artères consiste donc  :

  • essentiellement en un épaississement continu et symétrique de l'intima [8], lié à l'hypertrophie des cellules musculaires lisses ;

  • et à un moindre degré à un épaississement de la media.


2.2.2  Modifications cellulaires :

2.2.2.1. Cellules endothéliales :

A. Aspect morphologique :  

L'aspect morphologique des cellules endothéliales n'est pas modifié au cours du vieillissement [8]. On retrouve toutefois chez l'adulte âgé une proportion importante de cellules endothéliales géantes et multinuclées [8] (jusqu'à 40 % des cellules [94]), alors que ces cellules sont beaucoup plus rares chez l'enfant. Certains auteurs ont montré que la présence de ces cellules serait corellée, plus encore qu'à l'âge, à la progression des lésions athéroscléreuses [52].

L'agression [29] des cellules endothéliales par différents éléments (lipides sanguins, hypoxie tissulaire, complexes antigène-anticorps, hypertension artérielle, traumatismes...) et le vieillissement [8] entraînent  :

  • une perméabilité de l'endothélium ;

  • un enrichissement de la paroi en constituants sanguins (lipoprotéines et glycosaminoglycannes) au niveau du sous-endothélium et des couches internes de la media.

De plus, avec l'âge, l'activité métabolique des cellules endothéliales augmente et pourrait contribuer à l'apparition de matériel fibreux dans l'intima (élastine microfibrillaire et protéoglycannes) [8].

B. Fonctions endothéliales :  

Au cours du vieillissement, les fonctions endothéliales semblent s'altérer, à différents niveaux [8]  :

  • Diminution de la sécrétion de substances vasodilatatrices.

  • Diminution de la relaxation dépendante de l'endothélium, induite par l'Endothelium Dependant Relaxing Factor (EDRF). Elle est diminuée chez le rat âgé et laisse place à une vasoconstriction au cours du vieillissement chez l'homme. Ceci pourrait être lié  :

    • à une diminution de production d'EDRF,

    • ou à une diminution de l'effet de l'EDRF qui aurait plus de mal à atteindre la couche musculaire des artères du fait de l'épaississement intimal et de la faible demi-vie du médiateur.

  • Diminution de la réponse contractile à l'endothéline-1 chez le rat [59].

  • Diminution de la synthèse de prostacycline PGI2 (par des cellules endothéliales en culture) [114]. Cependant les cellules musculaires lisses de la couche intimale semblent pouvoir mettre en place un mécanisme permettant de substituer en partie cette synthèse. Cette diminution de synthèse de prostacycline pourrait avoir un rôle dans le développement et la progression de la thrombose et l'athérosclérose.

  • Augmentation de la perméabilité endothéliale vis-à-vis des macromolécules plasmatiques, aussi bien sur des modèles de couches unicellulaires de cellules endothéliales en culture que chez le rat [7]. Cette perméabilité semble liée à l'accumulation de protéines glycosylées au cours du vieillissement mais aussi du diabète [43] .


2.2.2.2. Cellules musculaires lisses : Au cours du vieillissement, la masse constituée par les cellules musculaires lisses augmente, alors que leur densité diminue ; ce phénomène s'explique par l'hypertrophie des cellules [8].

Les cellules musculaires lisses âgées (chez le rat) prolifèrent plus rapidement que les cellules jeunes [72]. Cette activité prolifératrice a été rattachée  :

  • à une production accrue de PDGF (Platelet Derived Growth Factor) et

  • à une diminution de la sécrétion de facteurs inhibiteurs comme les héparane-sulfates [72].

Des expérimentations in vitro on montré que cette augmentation d'activité était observée, non pas sur les sujets âgés, mais sur les tissus artériels âgés.

On sait aussi que les cellules musculaires lisses adoptent, au cours du vieillissement, un phénotype << jeune >>, c'est-à-dire sécrétoire et prolifératif ; elles perdent leur caractéristique de contractilité. Les cellules musculaires passent d'un état << contractile >> (cellules quiescentes dans la paroi adulte normale) à un phénotype << synthétique >> (cellules musculaires lisses proliférantes myo-intimales). On pense donc que les cellules musculaires lisses de la media subiraient une dédifférenciation pour retrouver un potentiel prolifératif amplifié, tel que celui des cellules musculaires lisses de la paroi artérielle du f tus et du nouveau-né [8].


2.2.2.3. Autres cellules :

A. Fibroblastes :  

Le vieillissement in vivo des fibroblastes est mal connu. On sait que, placés en culture, les fibroblastes prolifèrent jusqu'à épuisement ; mais ce phénomène a rarement été observé in vivo [8].

B. Cellules immunitaires :  

On retrouve, dans l'intima des artère âgées, des cellules mononucléées, sans que leur présence soit liée à l'athérosclérose [8]. Ces cellules sont rares, voire absentes, dans les parois jeunes. Le rôle de ces cellules est mal connu  :

  • Les macrophages possèdent des récepteurs capables de reconnaître les protéines ayant subi une glycation non enzymatique et qui s'accumulent au cours du vieillissement (la perméabilité endothéliale pour ces molécules étant diminuée) [43]. La liaison aux récepteurs entraîne la sécrétion d'IL-1 (Interleukine 1) et de TNF (Tumor Necrosing Factor ou cachectine) qui, à leur tour, entraînent  :

    • des processus de dégradation par induction de la sécrétion d'enzymes protéolytiques par les cellules de la paroi ;

    • ou des phénomènes de prolifération.

  • Les cellules mononuclées pourraient aussi entraîner une dégradation de l'élastine (par libération d'élastases leucocytaires) ou au contraire participer à des processus de réparation de la paroi vasculaire.


2.2.3  Modification de la matrice extracellulaire :

Au cours du vieillissement, la matrice extracellulaire subit elle-aussi des modifications. Il y a augmentation du contenu en protéines fibreuses avec augmentation du rapport collagène/élastine, ce qui entraîne une rigidification des artères [8].

2.2.3.1. Limitante élastique interne : La limitante élastique interne est très épaissie. Les fibres qui la composent se fragmentent et apparaissent moins bien organisées.

2.2.3.2. Intima : Dans l'intima apparaissent de nouvelles fibrilles et micro-fibrilles d'élastine, qui pourraient participer à la formation de nouvelles lamelles élastiques observées à la face luminale de la limitante élastique interne [8]. Certains auteurs pensent aussi que les lames élastiques les plus internes de la limitante élastique interne subissent des phénomènes de fragmentation  : la disparition d'une ou plusieurs de ces lames pourrait aboutir à l'incorporation des couches les plus internes de la media dans l'intima et participer à l'épaississement de cette dernière [25].

2.2.3.3. Media :

  1. Dans la media, les fibres élastiques se raréfient, se fragmentent et se dispersent dans l'espace inter-lamellaire. Cette dégénérescence pourrait être due à la production accrue, avec l'âge, d'élastases par les cellules musculaires lisses, les fibroblastes et les leucocytes. La synthèse d'élastine est diminuée, ce qui diminuerait le remplacement des fibres dégradées.

  2. Il y a aussi dans la media, augmentation de la concentration en collagène, certaines de ces fibres de collagène étant dispersées dans la matrice, avec une organisation moins bien structurée autour des lames élastiques [8].

2.2.3.4. Plaques fibreuses : Dans l'épaississement intimal se forment des plaques fibreuses, constituées de collagène associé à des protéoglycannes, des fibres élastiques et des cellules musculaires lisses. La formation de ces plaques fibreuses participe à la rigidification des artères. Cette rigidification est aussi majorée par des modifications du collagène. Avec l'âge, le collagène subit des glycations non enzymatiques qui mènent à un collagène à la rigidité augmentée. Devenant plus résistant aux collagénases, l'accumulation de ce collagène sera facilitée [8].


2.2.4  Dynamique du vieillissement artériel : Le déroulement du vieillissement artériel est encore mal connu. Le remodelage progressif de la paroi semble toutefois être interprété comme une adaptation aux nouvelles conditions mécaniques et biochimiques auxquelles sont soumises les artères.

2.2.4.1. Dégénérescence des fibres élastiques Outre leur destruction enzymatique accrue et la diminution de leur synthèse que nous avons déjà citées, les fibres élastiques semblent aussi se fragmenter en raison des contraintes mécaniques que subit la paroi artérielle lors de chaque systole [8].

2.2.4.2. Remodelage de la paroi L'augmentation du calibre artériel, au cours du vieillissement, est plus importante dans les gros troncs artériels - c'est-à-dire dans les artères de type élastique, riches en élastine - que dans les artères de plus faible calibre. La perte progressive du matériel élastique serait ainsi responsable de cette augmentation de calibre. Associée à la dégradation élastique, l'hypertension artérielle entraîne aussi un remodelage de la paroi par augmentation des contraintes exercées sur cette dernière.

Les forces mécaniques exercées sur la paroi semblent également avoir un rôle dans le remodelage vasculaire par leur action sur les cellules endothéliales en induisant la synthèse de certains facteurs de croissance et de composants de la matrice sous-endothéliale, expliquant ainsi l'hypertrophie de l'intima. Mais cet épaississement pourrait aussi être du à une adaptation à l'augmentation de calibre des vaisseaux [8].

En conclusion : Malgré tous ces éléments, les mécanismes du vieillissement artériel sont encore mal connus. Et, même si des cas d'athérosclérose ont été observés chez des sujets jeunes, la prévalence de cette pathologie reste fortement correlée à l'âge, et fait du vieillissement le premier facteur de risque cardiovasculaire.


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