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Physiopathologie de l'athérosclérose - Mécanismes et prévention de l'athérothrombose.

Auteur : Dr. Jérôme LÉONI, sous la direction du Professeur Edwige DAUBROSSE.

Université de Franche-Comté - UFR de Pharmacie - Besançon - France.

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PARTIE 3 - L'Athérothrombose : mécanismes et prévention :

CHAPITRE 1 - L'Athérothrombose :

Après la rupture d'une plaque d'athérosclérose, trois étapes sont décrites : l'adhésion, l'activation et l'agrégation plaquettaire. Ces trois étapes aboutissent à la formation d'un thrombus. Ce processus est appelé athérothrombose [16].


1.1  Fissuration et rupture de la plaque :

Tout au long de sa formation, la plaque d'athérosclérose connaît une évolution longtemps asymptomatique. C'est l'érosion - voire la rupture - de la chape fibreuse recouvrant cette plaque, qui va conduire à la survenue d'un évènement thrombotique.

Apres la phase initiale de croissance progressive, la plaque connaît une phase de croissance incrémentielle à l'occasion de ces évènements aigus.

La mise à nu des constituants du noyau lipidique de la plaque, en particulier la libération de facteur tissulaire, va être à l'origine du processus thrombotique. La survenue des fractures - ou des fissures - de la chape, résulte de la conjonction de deux types de facteurs [91] :

  1. Des facteurs intrinsèques susceptibles de fragiliser la plaque. Ils sont liés à la taille et à la composition de la chape fibreuse, ainsi qu'à l'activité métabolique (et catabolique) qui y règne.

  2. Des facteurs extrinsèques pouvant déclencher la rupture de la plaque, et liés aux contraintes mécaniques exercées sur la plaque et à diverses conditions physiopathologiques.


1.1.1  Facteurs intrinsèques :


1.1.1.1. Noyau athéromateux :

La stabilité de la plaque dépend largement de la taille du noyau athéromateux et de sa composition :

  • Lorsque celui ci occupe plus de 40  % du volume total de la plaque, le risque de rupture est élevé.

  • L'amas lipidique, de consistance molle, transmet aux berges de la plaque, les forces exercées par le stress hémodynamique, au sommet de la plaque. Le phénomène est d'autant plus marqué que la consistance du noyau est molle.


1.1.1.2. Capsule fibreuse :

La capsule fibreuse, composée de cellules musculaires lisses et d'une matrice extra-cellulaire, conditionne la résistance de la plaque. La vulnérabilité de la plaque va dépendre de la cellularité et de la qualité de la matrice extra-cellulaire de la chape qui la recouvre.

Cellules musculaires lisses   :

Les CML rencontrées au sein de la chape fibreuse ont un phénotype synthétique ; elles sécrètent les composants de la matrice extra-cellulaire.

Au cours du temps, la proportion de CML, qui est initialement élevée, tend à diminuer, en particulier au niveau des zones d'épaulement. Cette régression des CML est essentiellement liée à la production - par les cellules inflammatoires locales - de différents médiateurs pro-apoptotiques : IL-1, TNFa et INFg.

Matrice extra-cellulaire   :

La matrice extra-cellulaire de la chape fibreuse est essentiellement composée de collagène et d'élastine. La diminution de la synthèse et la dégradation de ce tissu de soutien, va fragiliser la capsule fibreuse :

  1. La déplétion cellulaire en CML entraîne une diminution de synthèse des éléments de la matrice extra-cellulaire, par plusieurs mécanismes :

    • Apoptose des CML sous l'action d'IL-1, de TNFa et d'INFg.

    • Effet inhibiteur du TNFa sur la synthèse de collagène par les CML.

  2. La dégradation de la matrice résulte de la sécrétion de MMP (Matrix Metalloproteinases) telles que les collagénases, les élastases, les gélatinases ou les stromélysines [32].

    En fait, il semblerait que la résultante de l'activité des MMP soit due à un équilibre entre la synthèse des MMP et de leurs inhibiteurs, les TIMP (Tissue Inhibitors of Metalloproteinases), par les macrophages [44].


Figure 1.1 : Dégradation de la chape fibreuse. Ag : Antigène ; CML : Cellule musculaire lisse ; CS : Cellule spumeuse ; Macro : Macrophage [32, 69, 91].

Cette activité résulte de la réponse inflammatoire qui règne au sein de la plaque. Nous l'avons vu, cette activité est commandée par de nombreuses cytokines. Il faut aussi signaler que cette réponse peut être amplifiée par la présentation de différents antigènes (Ag) aux lymphocytes T par les macrophages. Outre des LDLox, les Ag présentés peuvent être :

  1. Des antigènes viraux (herpes, cytomegalovirus).

  2. Des Ag bactériens (Chlamydia) [64].

    Le rôle de ces facteurs viraux ne semble pas se cantonner aux phases d'évolution aiguës de la plaque. L'Herpes Simplex Virus (HSV) aurait une activité pro-inflammatoire au sein des lésions athéroscléreuses, une activité prothrombotique au niveau de l'endothélium vasculaire, et pourrait aussi augmenter l'expression des récepteurs << scavenger >> des macrophages [82].


1.1.2  Facteurs extrinsèques :

Outre une fragilisation par des facteurs intrinsèques, la plaque subit aussi des contraintes externes qui sont - dans 50 % des cas - responsables de sa rupture [91].


1.1.2.1. Contraintes mécaniques :

Les contraintes mécaniques sont dues aux forces exercées par le flux sanguin (Fig. 1.1) [91] :

  1. Toutes les forces exercées sur la plaque sont redistribuées - par le noyau lipidique - vers la jonction entre la capsule et la paroi saine.

  2. Compression de la plaque.

  3. Les forces de tension "circonférentielles" exercent les contraintes les plus importantes impliquées dans la rupture des plaques.

  4. Des forces longitudinales ont aussi été décrites,

  5. ainsi que des forces de cisaillement.


1.1.2.2. Conditions physiopathologiques : Certaines conditions physiopathologiques peuvent aussi favoriser la survenue d'un accident aigu [91] :

  1. Activité sympathique : L'activité sympathique et le taux de catécholamines circulantes :

    • suivent un rythme circadien, avec un pic matinal ;

    • augmentent avec le stress,

    • l'activité physique,

    • ou la consommation de tabac

    Il en résulte une élévation de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque et du tonus artériel, donc des contraintes appliquées à la plaque.

  2. Thrombose : L'activité fibrinolytique est diminuée le matin, alors que l'agrégabilité plaquettaire, le taux de fibrinogène et la viscosité sanguine sont plus élevés.


1.2  Thrombose :

La formation du thrombus repose sur deux systèmes : la mise en route du système de la coagulation d'une part, l'activation plaquettaire d'autre part.

L'activation de l'un ou l'autre des systèmes se fait selon des conditions environnementales différentes. Les flux sanguins lents favorisent la coagulation plasmatique, alors que les flux rapides favorisent la participation des plaquettes et leur activation. Au cours de l'athérothrombose, c'est l'activation du système plaquettaire qui prédomine ; la coagulation vient ensuite renforcer le thrombus formé :

  1. Le premier système impliqué repose sur des mécanismes d'activation cellulaire et aboutit à l'agrégation plaquettaire.

  2. Le second système est un système moléculaire qui aboutit à la transformation du fibrinogène en fibrine.


Figure 1.2 : Coagulation et activation plaquettaires. ADP : Adénosine Diphosphate ; FII à FX : Facteurs II à X de la coagulation ; FIIa à FXa : Facteurs II à X activés de la coagulation ; FT : Facteur tissulaire ; GP : Glycoprotéine ; Plq : Plaquettes ; TXA2 : Thromboxane A2 ; vWF : von Willebrandt Factor ; [40]

Le phénomène initiateur de la thrombose est la mise à nu du tissu conjonctif de la paroi. A la suite de la rupture de la plaque, l'activation des plaquettes et de la coagulation se fait par l'exposition des éléments thrombogènes de la paroi, notamment du facteur tissulaire contenu en forte concentration à l'intérieur de la plaque. Ensuite, la progression de la thrombose va se faire suivant les variations des conditions d'écoulement sanguin au cours de son évolution.

Lors d'une rupture de plaque, il y a :

  1. Dans un premier temps, au niveau de la brèche de la paroi, la réponse se fait essentiellement par la voie de la coagulation. L'écoulement à ce niveau est, en effet, très lent, voire nul.

    On assiste ainsi à la formation d'un premier réseau fibrineux à l'intérieur de la paroi.

  2. Lorsque la réaction thrombotique gagne la lumière vasculaire, où le flux sanguin est rapide, le thrombus qui se forme est essentiellement composé de plaquettes.

  3. Ensuite, si le thrombus formé atteint une taille suffisante pour perturber significativement l'écoulement, la coagulation reprend et stabilise le thrombus.


L'activation des plaquettes se déroule en plusieurs phases :

  1. Reconnaissance des surfaces thrombogènes par la plaquette, et adhésion, en particulier :

    • Adhésion au collagène par l'intermédiaire des glycoprotéines membranaires GP Ia et IIa.

    • Adhésion au facteur de Willebrandt par l'intermédiaire du groupe GP Ib-IX-V.

  2. La plaquette s'active. Elle s'étale et sécrète :

    • des granules de réserve contenant de l'ADP (Adénosine Diphosphate)

    • et du thromboxane A2 qu'elle synthétise.

    Ces produits de sécrétion vont recruter et activer d'autres plaquettes circulantes.

  3. Les plaquettes activées se déforment et subissent une modification conformationelle de leurs glycoprotéines GP IIb/IIIa qui deviennent aptes à fixer des ligands moléculaires :

    • facteur de Willebrand,

    • fibrinogène et

    • fibronectine.

    Ces ligands vont permettre la formation de ponts moléculaires qui fixent les plaquettes circulantes aux plaquettes déjà déposées.


C'est ainsi que se construit un thrombus qui pourra :

  1. s'incorporer à la plaque,

  2. provoquer une occlusion ou

  3. aboutir à une embolie.


1.3  Conséquences cliniques :

La plaque d'athérome est asymptomatique. Les conséquences cliniques de la rupture, de la fissuration ou de l'érosion de la capsule fibreuse qui la recouvre, dépendent principalement des phénomènes thrombotiques et vasomoteurs qui y son associés. Ces conséquences peuvent être - ou non - symptomatiques (Fig. 1.3).


1.3.1  Rupture asymptomatique :

La majorité des ruptures de plaque sont asymptomatiques. Ces évènements participent à la progression des lésions, avec l'intégration des thrombi muraux à la plaque sous-jacente [91].


1.3.2  Rupture symptomatique :

Les manifestations symptomatiques se font soit à la suite de l'obstruction de l'artère par le thrombus, soit par libération d'un embol [16] :

  • Infarctus du myocarde et Angor instable : ils sont provoqués principalement par une thrombose des artères coronaires.

    Dans l'angor instable, la réaction thrombotique - associée à une réaction vasomotrice - provoque une réduction brutale du flux sanguin coronaire [91].

    Dans l'infarctus, une période d'occlusion artérielle plus ou moins prolongée provoque une ischémie myocardique [91].

  • Accident vasculocérébral ischémique : il apparaît lorsqu'une artère, à destinée cérébrale ou intracrânienne, est obstruée par un thrombus ou un embol. Les artères cérébrales susceptibles d'être obstruées par un thrombus sont généralement atteintes d'athérosclérose, tandis que l'embol peut avoir une origine cardiaque, périphérique ou cérébrale.

  • Artériopathie oblitérante des membres inférieurs : elle est généralement provoquée par une athérothrombose localisée au niveau des artères des membres inférieurs.



Figure 1.3 : Processus pathologique de l'athérothrombose [16].

1.4  Conclusion :

La réaction thrombotique qui se développe sur la brèche vasculaire lors de la rupture d'une plaque explique le large intérêt porté aux traitements antithrombotiques, aussi bien en prévention primaire que secondaire.


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